IL-6/IL-6R 復(fù)合體在免疫反應(yīng)的多個(gè)過(guò)程中均 可發(fā)揮作用。這一復(fù)合體可促進(jìn)適應(yīng)性免疫反應(yīng)的 發(fā)生；抑制 Th1、Treg 的分化，促進(jìn) Th2、Th17 細(xì)胞的 分化；并且在 B 淋巴細(xì)胞增殖分化為產(chǎn)生抗體的漿 細(xì)胞及 Ig 類(lèi)別轉(zhuǎn)換中起重要作用[15]。

2.1 介導(dǎo)固有免疫轉(zhuǎn)化為適應(yīng)性免疫  炎癥是機(jī)體 抗感染及引起組織損傷的重要過(guò)程之一。從固有免

疫向適應(yīng)性免疫轉(zhuǎn)變是炎癥反應(yīng)的一個(gè)重要過(guò)程，這一轉(zhuǎn)變的標(biāo)志是從中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)向單核細(xì)胞浸 潤(rùn)轉(zhuǎn)變。IL-6 在這一過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。IL-6可控制白細(xì)胞的招募，實(shí)驗(yàn)表明，IL-6 可促進(jìn)中性

粒細(xì)胞的凋亡；并且 IL-6 可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附 分子并且促進(jìn)單核細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，因此促進(jìn)

單核細(xì)胞在炎癥及感染部位的聚集[13, 16]。

2.2 在 T 細(xì)胞分化中的作用

2.2.1 IL-6 與 Th17 細(xì) 胞 的 相 互 作 用   Th17 細(xì) 胞 是CD4+  T 細(xì)胞的一個(gè)亞群，與炎癥及自身免疫病密切 相關(guān)，多種前炎癥細(xì)胞因子在 Th17 細(xì)胞發(fā)生中起重 要作用，如 TGF-β，IL-6,IL-23 。IL-6 在 Th17 細(xì)胞分化及 IL-17 發(fā)揮促炎作用 過(guò) 程中占有重要地 位。Liu 等[17]在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)：當(dāng)加入 IL-6 時(shí)，IL-17 及 磷酸化的 stat3 的量明顯增多 。亦有研究表明 IL-6表達(dá)上調(diào)可擴(kuò)增 Th17 細(xì)胞群的數(shù)量；IL-6 缺陷可 抑制許多自身免疫病的形成，如 IL-6-/-的 F759 小鼠不能形成 RA，這表明 IL-6 作為 IL-17 的上游可調(diào)節(jié)誘導(dǎo)許多自身免疫病的發(fā)生。同時(shí) IL-6 也是 IL-17 下游的一個(gè)重要的靶目標(biāo)。IL-17 通過(guò) NF-κB 信 號(hào)可引發(fā) IL-6 產(chǎn)生的正反饋環(huán)，IL-6 產(chǎn)生增加，進(jìn)而誘導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生。IL-6 及 Th17 促進(jìn) IL-6表達(dá)的協(xié)同效應(yīng)由 stat3 介導(dǎo)。在 F759 小鼠中 IL-17引發(fā) IL-6 產(chǎn)生的正反饋環(huán)增加。在 IL-17-/-的F759小鼠中 IL-6 仍可誘導(dǎo) RA 的產(chǎn)生，IL-6-/-的 F759 小鼠中 IL-17 不能誘導(dǎo)產(chǎn)生 RA。這表明 IL-17 通過(guò)引 發(fā) IL-6 表達(dá)的正反饋環(huán)，使 IL-6 過(guò)表達(dá)，從而使F759 小鼠產(chǎn)生 A。在體內(nèi)也證實(shí) IL-17 可增加血 清中 IL-6 的濃度。另外研究發(fā)現(xiàn) IL-17 與 IL-6 可協(xié) 同 刺 激 各 種 NF-κB 靶 基 因 的 表 達(dá) 如 KC、MIP2、IκB-δ，IL-17 以 IL-6 劑量 依賴(lài)方式介導(dǎo) 上 述 基 因 的表達(dá)。這說(shuō)明 NF-κB 可直接或是間接與 stat3 相互作用，通過(guò)刺激 NF-κB 信號(hào)通路，病毒感染可引發(fā) IL-6 表達(dá)的正反饋環(huán)，促使自身免疫病的發(fā)生。總之，IL-6 表達(dá)增加一方面增 加 Th17 細(xì)胞亞群數(shù) 量，另外增加 IL-17 引發(fā)的 IL-6 產(chǎn)生的正反饋環(huán)。

2.2.2 對(duì) T 細(xì)胞其他亞群的影響   IL-6 對(duì) CD4+T 細(xì) 胞的影響是多樣的。IL-6 通過(guò)增加細(xì)胞因子信號(hào)沉默子的表達(dá)阻斷 INF-γ，抑制 Th1 分化；通過(guò)上調(diào)NFATC2 及 c-maf，促進(jìn)  Th2 細(xì)胞的分化[1]；而且 IL-6 可下調(diào)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的產(chǎn)生[18]。

2.3 對(duì) B 細(xì)胞分化及抗體產(chǎn)生的影響   IL-6 曾被看 做是 B 細(xì)胞分化因子，B 細(xì)胞生長(zhǎng)因子。IL-6 確實(shí)在 B 細(xì)胞的發(fā)生及抗原特異性抗體的產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

2.3.1 可促進(jìn) RAG 的表達(dá)   RAG 在 B 細(xì)胞的發(fā)生及 各組分形成過(guò)程中均發(fā)揮重要作用。RAG 酶 1、2 通過(guò)聚集免疫球蛋白基因組可變區(qū) V、D、J 基因，調(diào)節(jié) 基因的隨機(jī)重排、替換及選擇。繼發(fā)性 D、J 基因重排可修正 BCR 的特異性，從而啟動(dòng)更有效的免疫反應(yīng)。先前認(rèn)為 RAG 的二次重排僅局限于不成熟的B 細(xì)胞中。近年研究發(fā)現(xiàn)，在激活的 B 細(xì)胞及生發(fā) 中心中也存在 RAG 的產(chǎn)物。Hillion 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，用 CD40 及抗 IgM 聯(lián)合刺激 B 細(xì)胞，B 細(xì)胞可分泌IL-6，并且表面 IL-6R 的表達(dá)上調(diào)，IL-6 又可誘導(dǎo)RAG 基因的表達(dá)，IL-6 誘導(dǎo) RAG 基因表達(dá)的機(jī)制 仍然未知，可能是 IL-6 可激活一種轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn) 錄因子具有啟動(dòng) RAG 基因轉(zhuǎn)錄的功能，或者 IL-6激活相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子的順式作用元件，抑制沉默子（具有抑制 RAG 轉(zhuǎn)錄的特性）。另有研究表明 RAG 在清 除自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞的過(guò)程中 也發(fā)揮重要作用 。RA 患者的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（FLS）可向 B 細(xì)胞提供 2 種信號(hào)以激活 RAG 酶 1、2，一種是  FLS 膜 表達(dá)的 BAFF，一種是  FLS 產(chǎn)生的 IL-6，在炎癥性關(guān)節(jié)中這兩種細(xì)胞因子的出現(xiàn)可促進(jìn)一種 B 細(xì)胞的產(chǎn) 生，該 B 細(xì)胞可產(chǎn)生高親和力的自身抗體，這進(jìn)一步說(shuō)明了 B 細(xì)胞耐受喪失的原因[16]。

2.3.2 在抗體產(chǎn)生過(guò)程中的作用   體外研究表明 IL-6 可誘導(dǎo)漿細(xì)胞的分化；體內(nèi)研究證實(shí) IL-6 在抗體產(chǎn)生及類(lèi)別轉(zhuǎn)換中起重要作用。高表達(dá) IL-6 的小鼠，漿細(xì)胞增加，用肝抗原免疫 IL-6 缺陷小鼠， 抗原特異性 IgG1、IgG3 水平下降，而 IgM 不受影響。IL -6 誘 導(dǎo) B  胞 產(chǎn) 生 抗 體 依 賴(lài) IL -21 的 輔 助 ，而IL-6 又是誘導(dǎo)記憶 T 細(xì)胞、naive T 細(xì)胞產(chǎn)生 IL-21所必需的。而且在未激活的流感病毒中應(yīng)用 IL-6， 可觀察到病毒特異性抗體產(chǎn)生增加，這一過(guò)程也需 要 IL-21 的輔助。總之，IL-6 通過(guò)誘導(dǎo) IL-21 的產(chǎn)生，促進(jìn) T 細(xì)胞輔助 B 細(xì)胞的能力，進(jìn)而促進(jìn) B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體[4]。

2.4 免疫系統(tǒng)成分對(duì) IL-6 產(chǎn)生的影響  不 僅 IL-6

可通過(guò)一系列途徑增強(qiáng)免疫反應(yīng)，免疫系統(tǒng)對(duì) IL-6 的產(chǎn)生亦有一定影響。用適應(yīng)性免疫或固有性免疫 受體刺激 B 細(xì)胞，B 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子可增加，例如用 TLR 及 CD40 刺激 naive B 細(xì)胞，兩者可協(xié)同誘導(dǎo) IL-6 的產(chǎn)生。這一過(guò) 程依賴(lài) JNK 途徑的激活，CD40 可誘導(dǎo) JNK 的激活，隨后由 P1: c-jun 同源 二 聚 體 驅(qū) 動(dòng) IL -6 的 產(chǎn) 生 ，TLR7 信號(hào)可顯著增加CD40 介導(dǎo)的 IL-6 的產(chǎn)生。此外許多其他的細(xì)胞因 子 如 TNF-α 及 IL -6 家族的其他 成員均可作用于IL-6 的上游，誘導(dǎo) IL-6 的產(chǎn)生。這解釋了以 IL-6信 號(hào) 為 靶目標(biāo)治療自身免疫病會(huì) 有 較好的臨床 療 效 [18]。IL-6 產(chǎn)生增加一方面有積極的生理作用，通過(guò) 促進(jìn) B 細(xì)胞的增殖，促進(jìn)抗體的分泌，下調(diào)調(diào)節(jié) T細(xì)胞而使免疫反應(yīng)的效率提高；細(xì)胞因子產(chǎn)生的增加，在抗感染的同時(shí)也可使自身免疫病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 加大，如 RA，在 RA 患者血清及受累關(guān)節(jié)的滑液中均可觀察到 IL-6 及 IL-6R 濃度升高，并且濃度升高與患者的臨床表現(xiàn)的輕重相關(guān)